22 декабря 1766 года Петербургская Императорская Академия наук избрала Палласа своим действительным членом и профессором натуральной истории. Сначала Паллас отказался, но в апреле 1767 года согласился — и 23 апреля 1767 года избрание его членом академии было подтверждено. 30 июля 1767 года в возрасте 26 лет — уже имея докторскую степень, профессорское звание и признание в Европе — Паллас вместе с семьёй (молодой женой и маленькой дочерью) прибыл в Россию для работы в качестве адъюнкта Петербургской Академии наук и коллегии асессора. От Академии ему был положен оклад в размере 800 рублей в год, что по тем временам было высоким жалованием.

Екатерина II активно интересовалась устройством и богатствами своей империи, и идея комплексного исследования страны с целью узнать её геологические, минералогические, животные и растительные ресурсы, а также выявить исторические, социально-экономические и этнографические особенности отдельных её регионов возникла у императрицы после завершения собственного путешествия по Волге от Твери до Симбирска в 1767 году (о такой экспедиции мечтал ещё Ломоносов). Вскоре по её распоряжению была начата организация новых экспедиций — нескольких «астрономических» и «физических» отрядов. В задачу шести астрономических отрядов входило вычисление солнечного параллакса при прохождении Венеры через диск Солнца в июле 1769 года (тем самым предоставлялась возможность более точно определить расстояние между Землёй и Солнцем). Первоначально задумывалось, что Паллас будет участвовать в астрономической экспедиции на Камчатку, но позже планы были изменены.

Физическая экспедиция состояла из пяти небольших отрядов — трёх в Оренбургскую губернию и двух в Астраханскую. Подготовка к экспедиции заняла год: только в июне 1768 года Паллас со своим отрядом выехал из Санкт-Петербурга, в пути его сопровождала семья. Паллас руководил основным отрядом (1-м отрядом Оренбургской экспедиции) с 21 июня 1768 года по 30 июня 1774 года; в состав отряда также входили капитан Н. П. Рычков, гимназисты (двое из которых сами стали позже академиками) Н. П. Соколов, В. Ф. Зуев и Антон Вальтер, рисовальщик Николай Дмитриев и чучельник Павел Шумский. Отряд побывал в центральных губерниях, районах Поволжья, Прикаспийской низменности, Урала, Западной Сибири, Алтая, Байкала и Забайкалья. Другие отряды возглавляли академики профессор И. П. Фальк, И. Г. Георги, И. И. Лепёхин (в Оренбургскую губернию), С. Г. Гмелин (погиб во время Пугачёвского восстания в Астраханской губернии) и И. А. Гильденштедт (в Астраханскую губернию).

В общей инструкции по программе исследований Палласу поручалось:

«Исследовать свойства вод, почв, способы обработки земли, состояние земледелия, распространённые болезни людей и животных и изыскать средства к их лечению и предупреждению, исследовать пчеловодство, шелководство, скотоводство, особенно овцеводство.Затем обратить внимание на минеральные богатства и минеральные воды, на искусства, ремёсла, промыслы каждой провинции, на растения, животных, на форму и внутренность гор и, наконец, на все отрасли естественной истории… Заняться географическими и метеорологическими наблюдениями, астрономически определять положение главных местностей и собрать всё, касающееся нравов, обычаев, верований, преданий, памятников и разных древностей.»

В целом естественнонаучные экспедиции екатерининского периода охватили обширную территорию России — от Баренцева моря на севере и до Чёрного (Северный Кавказ и Крым) и Каспийского (до границ с Персией) морей на юге и от Балтийского моря (Рига) на западе до Забайкалья (до границ с Китаем) на востоке.

Маршрут отряда Палласа проходил в первый год по городам Петербург — Новгород Великий — Тверь — Клин — Москва — Владимир — Касимов — Муром — Арзамас — Пенза — Симбирск — Самара — Ставрополь (ныне Тольятти) — Симбирск. Первую зиму экспедиция провела в Симбирске. В марте 1769 года Паллас с отрядом через Ставрополь (Тольятти) отправился в Самару, затем в Сызрань и Серный городок (ныне Серноводск); вернувшись в Самару, он через Борск (ныне село Борское Самарской области) двинулся в Оренбург, затем в Яицкий городок (ныне Уральск), затем вдоль реки Урал доехал до Гурьева, а затем, через степь, — до Уфы, где оставался до 1770 года. Во время зимовки в Уфе Паллас закончил первый том описания своего путешествия — «Reise durch verschiedene Provinzen des Rußischen Reichs»(нем.) («Путешествие по разным провинциям Российского государства»), — который в следующем, 1771 году, был опубликован в Санкт-Петербурге.